Nguyễn Huy Nhuận có một số người em con chú như Nguyễn Huy Mãn và Nguyễn Huy Thuật,[28] đều thành đạt[18] và đỗ tiến sĩ.[6], làm quan trong triều. Ông có vợ cả là con gái của Hiến sát sứ Nguyễn Cộng tại làng Tử Đình thuộc xã Cổ Linh, Gia Lâm. Vợ thứ của ông là con gái Hữu Tham nghị tại xã Bất Căng, Thanh Hóa.[29] Ông có cháu gọi bằng bác ruột là Nguyễn Huy Bá, cũng là Tiến sỹ (Tiến triều), Đông các đại học sỹ, làm quan trong triều đình, cùng phe với Đặng Thị Huệ (bà Chúa Chè). Nguyễn Huy xứng đáng là một danh gia vọng tộc ở xứ Kinh Bắc xưa.

Con ông là Nguyễn Huy Dận[28][lower-alpha 1] học giỏi, đỗ cao, đỗ Giải nguyên rồi đỗ Tiến sĩ khoa Mậu Thìn thời Cảnh Hưng năm 1748,[6][13] sau làm đến Đại học sĩ Đông các. Ông có cháu nội là Nguyễn Huy Cẩn,[28][lower-alpha 5] là con Nguyễn Huy Dận,[30] đỗ Hội nguyên Tiến sĩ[7] năm 1760.[6][13]